ศูนย์โรคติดต่อก่อตั้งขึ้นในปี พ.ศ. 2489ในฐานะผู้สืบทอดโครงการที่เน้นการควบคุมการแพร่กระจายของโรคมาลาเรียในช่วงสงครามโลกครั้งที่สอง การต่อสู้กับโรคที่มียุงเป็นพาหะ ซึ่งในเวลานั้นเชื่อกันว่าแพร่ระบาดในภาคใต้ของอเมริกา ทำให้หน่วยงาน ศูนย์ควบคุมโรค ดังกล่าวตั้งอยู่ในเมืองแอตแลนตา รัฐจอร์เจีย ในที่สุดก็ใช้ความพยายามในการวิจัยและตอบสนองต่อปัญหาสุขภาพอื่น ๆ รวมถึงโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ วัณโรค และการสร้างภูมิคุ้มกัน เมื่อเวลาผ่านไป สภาคองเกรสได้ขยายอำนาจหน้าที่ของตนให้ครอบคลุมภัยคุกคามต่างๆ เช่น ความรุนแรงจากปืน โรคเรื้อรัง สารปนเปื้อนในสิ่งแวดล้อม และการก่อการร้ายทางชีวภาพ